Varför utvecklas fettlever till levercirros hos vissa – men inte hos andra?

Fettleversjukdom är en av vår tids största, men samtidigt mest osynliga, folkhälsoutmaningar. Omkring var tredje person i världen beräknas ha sjukdomen. Vid Medicinska forskningsinstitutet Minerva arbetar läkaren och forskaren Panu Luukkonen, som leder forskargruppen för fettleversjukdom och diabetes, tillsammans med sitt team för att ta reda på varför fettlever hos vissa utvecklas till livshotande levercirros, medan andra aldrig drabbas av de allvarligaste komplikationerna.

Nyfikenheten på folksjukdomarnas orsaker väcktes under studietiden

Luukkonens väg till forskaryrket började vid den medicinska fakulteten i Kuopio. Under studietiden insåg han att flera av de stora folksjukdomarna i Finland, såsom typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdomar, ofta har samma bakomliggande sjukdomsprocess: insulinresistens.

– Jag blev intresserad av forskning om metabola syndromet och insulinresistens. Med tiden lärde jag mig att levern är det enskilt viktigaste organet i utvecklingen av det metabola syndromet. En fettlever är starkt kopplad till störningar i ämnesomsättningen i hela kroppen, berättar Luukkonen.

Viljan att forska om ett ämne med stor betydelse för folkhälsan förde honom till Minerva år 2014, där han inledde sitt doktorsarbete i professor Hannele Yki-Järvinens forskargrupp. Efter att ha arbetat som postdoktoral forskare vid Yale University i USA mellan 2019 och 2022 återvände Luukkonen till Minerva – den här gången som forskargruppsledare.

Han beskriver sin nuvarande roll som sitt drömyrke.

– Jag är en eftertänksam person och upplever att forskaryrket passar mig perfekt – jag kan inte tänka mig ett bättre arbete. Som forskargruppsledare består vardagen visserligen till stor del av handledning och administrativa uppgifter, men jag känner mig privilegierad som fortfarande får följa min vetenskapliga nyfikenhet tillsammans med mycket skickliga och begåvade forskare.

Vad avgör vem som blir svårt sjuk?

Minervas forskargrupp har länge haft en stark tradition inom forskning om hur levnadsvanor – som en kost rik på socker och fett – och ärftliga faktorer påverkar utvecklingen av fettlever. Nu söker gruppen, under Luukkonens ledning, nya vetenskapliga angreppssätt för att lösa en central gåta: varför utvecklas sjukdomen till levercirros hos endast en del av patienterna?

Svaret söks nu på cellnivå, närmare bestämt i mitokondrierna – de organeller som producerar cellernas energi.

– Vi har fått starka indikationer på att nedsatt funktion i leverns mitokondrier ökar risken för att sjukdomen ska förvärras. Nu undersöker vi ur flera olika perspektiv varför mitokondrierna fungerar sämre hos vissa människor. Vi vill ta reda på om det handlar om ärftliga faktorer, hur kosten påverkar mitokondrierna och om de i framtiden skulle kunna bli ett mål för nya behandlingsmetoder, säger Luukkonen.

Livsstilen är den mest effektiva behandlingen – även för den som har en genetisk risk

Trots den snabba utvecklingen inom forskningen är en hälsosam livsstil fortfarande det mest effektiva sättet att förebygga och behandla fettlever. Luukkonen betonar att situationen aldrig är hopplös. Levern har en anmärkningsvärd förmåga att återhämta sig, och positiva livsstilsförändringar börjar ge effekt redan inom några dagar.

Bukfetma är den viktigaste riskfaktorn för fettlever. Samtidigt kan även en måttlig viktnedgång göra stor skillnad. Redan några procents viktnedgång minskar mängden fett i levern, och om vikten minskar med omkring tio procent kan även den ärrbildning, så kallad fibros, som uppstått i levern minska. Regelbunden fysisk aktivitet förbättrar också leverns hälsa, även om vikten inte förändras. Att undvika alkohol är dessutom en viktig del av att förebygga sjukdomen.

Under senare år har mycket uppmärksamhet riktats mot nya läkemedel mot övervikt, såsom GLP-1-analoger. Luukkonen ser dem som ett positivt och effektivt komplement när sjukdomen redan har hunnit utvecklas långt och patienten behöver ytterligare hjälp. Samtidigt betonar han att livsstilsbehandling utgör grunden i behandlingen.

Forskargruppen har också studerat flera vanliga genvarianter – bland annat PNPLA3, TM6SF2 och MBOAT7 – som påverkar leverns fettomsättning och ökar risken för fettlever. Luukkonen har ett hoppfullt budskap till dem som bär på dessa genvarianter.

– De här generna verkar inte i ett vakuum, utan samspelar med våra levnadsvanor. Om livsstilen är god har genvarianterna relativt liten betydelse. Personer som bär på dem är visserligen känsligare för ohälsosamma levnadsvanor, men de har också mest att vinna på att förändra dem. Genom sina egna val kan man alltså i hög grad minska den risk som arvet medför.