Lipidsignalering och homeostas

Forskargruppen undersöker de reglerande regimer som våra celler använder sig av för att upprätthålla sin lipidbalans och för att integrera sin lipidstatus med andra vitala funktioner som cellsignalering. Arbetet använder molekylärcellbiologiska tillvägagångssätt för att upptäcka nya mekanismer som påverkar samsjukligheterna av fetma och fettleversjukdom, vars långsiktiga mål är att upptäcka nya metoder för att förebygga och behandla dessa sjukdomar.

Det aktuella huvudprojektet handlar om fetma och dess komorbiditeter. Vi har tidigare undersökt (i) mekanismerna bakom insulinresistensen och metabolisk dysfunktion hos adipocyter, samt (ii) intracellulära membrankontaktställen (MCS), lipidhomeostas och signalering i primära endotelceller (EC). För närvarande fokuserar vi på att identifiera defekter i kommunikationen hos adipocyter och EC i fettvävnader vid fetma. Vi har optimerat isoleringen av EC och mogna adipocyter från humana fettbiopsier och etablerat ett samodlingssystem med trans-filter för att observera kommunikationen mellan de två celltyperna. Vi utför multiomics-analyser av celler isolerade ur fettbiopsier av antingen överviktiga eller normalviktiga personer, och utför analyser för att upptäcka defekter i adipocyt-EC-kommunikationen vid fetma. Målet här är att upptäcka nya behandlingsmål som skulle kunna användas för att främja fettvävnadsfunktionalitet och för att undvika metaboliska komorbiditeter vid fetma.

I ett mer grundläggande forskningsprojekt undersöker vi MCS funktioner vid lipidhomeostas och signalering av endotelceller. Här har vi utfört systemomfattande analys av utarmningen av endoplasmatiskt retikulum (ER)-Golgi-kontakter, eller av inhibering av lipidtransportproteinet OSBP (oxysterolbindande protein) på dessa platser, vilket avslöjar en mängd effekter på lipid/sterolhomeostas, ER-stress respons och inflammatoriskt genuttryck. För närvarande fokuserar vi på funktionen hos den tidigare dåligt studerade OSBP-familjemedlemmen ORP7 i fysiologin för primär EC. Slutmålet med detta arbete är att upptäcka EC MCS-funktioner som kan användas som mål för terapi av kardiometabola sjukdomar som involverar endoteldysfunktion. Ett ytterligare forskningsobjekt i gruppen är Golgi-apparatproteinet GOLM1/GP73, en föreslagen biomarkör för leversjukdomar och flera cancerformer. Funktionen av denna mycket intressanta komponent undersöks i cancerösa och icke-cancerösa hepatocyter och kolangiocyter, varvid syftet är att belysa dess potential som ett förmodat terapimål för leversjukdomar. Förutom detta undersöker vi även betydelsen av lipid- och kalciumsignalering i sköldkörtelcancer.

Gruppledare

Vesa Olkkonen, FD, professor
vesa.olkkonen@helsinki.fi

Gruppmedlemmar

Kid Törnquist, FD, professor
P.A. Nidhina Haridas, PhD
Zydrune Polianskyte-Prause, PhD
Vaishali Chaurasiya, MSc
Sharath Emmagouni, MSc
Taru Knuutila, FM
Meghana Nagaraj, MSc
Juuso Taskinen, insinööri, FM
Riikka Kosonen, FM, forskningsassistent

Gruppledare

Vesa Olkkonen, FD, professor
vesa.olkkonen@helsinki.fi

Gruppmedlemmar

Kid Törnquist, FD, professor
P.A. Nidhina Haridas, PhD
Zydrune Polianskyte-Prause, PhD
Vaishali Chaurasiya, MSc
Sharath Emmagouni, MSc
Taru Knuutila, FM
Meghana Nagaraj, MSc
Juuso Taskinen, insinööri, FM
Riikka Kosonen, FM, forskningsassistent

Utvalda publikationer

Chaurasiya V, Pham DD, Harju J, Juuti A, Penttilä A, Goud ESK, Nguyen VD, Zhang B Perttunen S, Keskitalo S, Zhou Y, Pietiläinen KH, Nidhina Haridas1 PA, Olkkonen VM. Human visceral adipose tissue microvascular endothelial cell isolation and establishment of co-culture with white adipocytes to analyze cell-cell communication. Exp Cell Res. 2023 Oct 16:113819. doi: 10.1016/j.yexcr.2023.113819. Online ahead of print.

Monteiro-Cardoso VF, Rochin L, Arora A, Houcine A, Jääskeläinen E, Kivelä AM, Sauvanet C, Le Bars R, Marien E, Dehairs J, Neveu J, El Khallouki N, Santonico E, Swinnen JV, Tareste D, Olkkonen VM, Giordano F. 2022. ORP5/8 and MIB/MICOS link ER-mitochondria and intramitochondrial contacts for non-vesicular transport of phosphatidylserine. Cell Rep. 40:111364.

Weber-Boyvat M, Kroll J, Trimbuch T, Olkkonen VM, Rosenmund C. 2022. The lipid transporter ORP2 regulates synaptic neurotransmitter release via two distinct mechanisms. Cell Rep 41:111882.

Ahonen MA, Höring M, Nguyen VD, Qadri S, Taskinen JH, Nagaraj M, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P, Zhou Y, Liebisch G, Haridas PAN, Yki-Järvinen H, Olkkonen VM. 2022. Insulin-inducible THRSP maintains mitochondrial function and regulates sphingolipid metabolism in human adipocytes. Mol. Med. 28:68.

Arora A, Kivelä AM, Wang L, Minkeviciene R, Taskinen JH, Zhang B, Koponen A, Sun J, Shirane M, Hotulainen P, Raiborg C, Olkkonen VM. 2022. Protrudin regulates FAK activation, endothelial cell migration and angiogenesis. Cell Mol Life Sci 79:220.

Takahashi K, Kanerva K, Vanharanta L, Almeida-Souza L, Lietha D, Olkkonen VM, Ikonen E. 2021. ORP2 couples LDL-cholesterol transport to FAK activation by endosomal cholesterol/PI(4,5)P2 exchange . EMBO J. 40:e106871.

Tikkanen E, Minicocci I, Hällfors J, Di Costanzo A, D’Erasmo L, Poggiogalle E, Donini LM, Würtz P. Jauhiainen M, Olkkonen VM, Arca M. 2019. Metabolomic signature of angiopoietin-like protein 3 deficiency in fasting and postprandial state, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 39:665-74.

Kentala H, Koponen A, Vihinen H, Pirhonen J, Liebisch G, Pataj Z, Kivelä A, Li S, Karhinen L, Jääskeläinen E, Andrews R, Meriläinen L, Matysik S, Ikonen E, Zhou Y, Jokitalo E, Olkkonen VM. 2018. OSBP-related protein-2 (ORP2): A novel Akt effector that controls cellular energy metabolism. Cell Mol Life Sci 75:4041-57.

Zhong W, Yi Q, Xu B, Li S, Wang T, Liu F, Zhu B, Hoffmann PR, Ji G, Lei P, Li G, Li J, Li J, Olkkonen VM, Yan D. 2016. ORP4L is essential for T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cell survival. Nat Commun. 7:12702.

Weber-Boyvat M, Kentala H, Peränen J and Olkkonen VM. 2014. Ligand-dependent localization and function of ORP–VAP complexes at membrane contact sites. Cell. Mol. Life Sci. 72:1967-87.

Finansiärer av forskningen

Finska Vetenskaps-Societeten
Jane ja Aatos Erkkos Stiftelse
Medicinska undrstödsföreningen Liv och Hälsa r.f.
Magnus Ehrnrooths Stiftelse
Sigrid Jusélius Stiftelse