Associerad group: Neuronal signalering

Vi studerar grundläggande mekanismer bakom neurodegenerativa sjukdomar och nervcellsskador i hjärnan. Vi fokuserar på proteinubiquitination och rollen av mitokondriella och endoplasmatiska retikulum (ER) stressvägar samt autofagi i patogenesen och modellerna av hjärnsjukdomar, och använder olika proteomiska och genuttrycksmetoder, cellkultur och djurmodeller av sjukdomar och genetiskt modifierade möss. Även om majoriteten av gruppen är inhyst i Institutet för biomedicin, Medicinska fakulteten, är gruppen aktivt engagerad i forskning vid Minerva.

USP14 och protein ubiquitination i neurodegenerativa störningar

Störningar i proteinhomeostasen är förknippade med sjukdomar som cancer och neurodegenerativa störningar. Det deubiquitinerande enzymet USP14 är associerat med proteasomen och påverkar proteostasen (Srinivasan et al, 2023). Usp-14 uttrycks i hjärnan och vi observerade att Usp-14 minskar mutanta Htt-aggregat (Hyrskyluoto et al, 2014). Usp14 kan också påverka autofagiflödet via det autofagiassocierade proteinet LC3B (Srinivasan et al, 2020). Genom att använda gendeletion av USP14 har vi nyligen upptäckt nya funktioner hos USP14 i cellfysiologi inklusive effekter på mitokondrier och lysosomer som för närvarande undersöks.

CNPY2 i neuroskydd och ER-stress

Canopy Homolog 2 (CNPY2) är ett protein som finns i ER som är involverat i cellmobilitet, cancer och lipoproteinmetabolism (Do e al, 2012). Överuttryck av CNPY2 är skyddande medan nedreglering av är skadligt för neuroner och CNPY2 kan ge viss fördel vid störningar som kännetecknas av neuronförlust såsom Huntingtons sjukdom (HD). Vi studerar för närvarande den transgena N171-82Q-musen som en modell för HD med hjälp av olika protein- och molekylära metoder och beteendetester (Stepanova et al, 2023).

Gruppledare

Dan Lindholm, MD, professor
dan.lindholm@helsinki.fi

Gruppmedlemmar

Ove Eriksson, FD
Vignesh Srinivasan, MSc
Miriana Scordino, MSc
Chiara Valencia, MSc
Urho Kere, medicinstudent

LACTB i mitokondriell fysiologi

LACTB är ett mitokondriellt protein mellan membranen som kan polymerisera till membranfästa spiralformade filament med likhet med bakteriella penicillinbindande proteiner och beta-laktamaser. LACTB har kopplats till cancer som tumörsuppressor och till lipidmetabolism (Cascone et al, 2022), men de exakta fysiologiska funktionerna och möjliga substraten för LACTB) är okända. Här kommer vi att studera dessa frågor ytterligare inklusive utföra analyser av LACTB knockout-möss.

Gruppledare

Dan Lindholm, MD, professor
dan.lindholm@helsinki.fi

Gruppmedlemmar

Ove Eriksson, FD
Vignesh Srinivasan, MSc
Miriana Scordino, MSc
Chiara Valencia, MSc
Urho Kere, medicinstudent

Utvalda publikationer

Ajoolabady A, Lindholm D, Ren J, Praticò D (2022) ER Stress and UPR in Alzheimer’s Disease: Mechanisms, Pathogenesis, Treatment. Cell Death Dis. 13:706.

Cascone, A., Lalowski, M., Lindholm, D., & Eriksson, O. (2022). Unveiling the Function of the Mitochondrial Filament-Forming Protein LACTB in Lipid Metabolism and Cancer. Cells, 11 (10), 1703.

Do, H. T., Tselykh, T. V., Mäkelä, J., Ho, T. H., Olkkonen, V. M., Bornhauser, B. C., Korhonen, L., Zelcer, N. & Lindholm, D. (2012) Fibroblast Growth Factor-21 (FGF21) Regulates Low-density Lipoprotein Receptor (LDLR) Levels in Cells via the E3-ubiquitin Ligase Mylip/Idol and the Canopy2 (Cnpy2)/Mylip-interacting Saposin-like Protein (Msap). J Biol Chem. 287, 12602-12611

Hyrskyluoto A, Bruelle C, Lundh SH, Do HT, Kivinen J, Rappou E, Reijonen S, Waltimo T, Petersén Å, Lindholm D, Korhonen L. (2014) Ubiquitin specific protease-14 reduces cellular aggregates and protects against mutant huntingtin-induced cell degeneration: involvement of the proteasome and ER stress-activated kinase IRE1a. Hum Mol Genetics 23, 5928-5939.

Korhonen L, Paul ER, Karin Wåhlén K, Haring L, Vasar E, Vaheri A, Lindholm D. (2023) Multivariate analyses of immune markers reveal increases in plasma EN-RAGE in first-episode psychosis patients. Translational Psychiatry, 13(1):326.doi 10.1038/s41398-023-02627-8

Lindholm D, Korhonen L, Eriksson O, and Kõks S (2017) Recent Insights into the Role of Unfolded Protein Response in ER stress in Health and Disease. Frontiers in Cell and Dev. Biol., 5:48.

Pham DD, Bruelle C, Thi Do H, Pajanoja C, Jin C, Srinivasan V, Olkkonen VM, Eriksson O, Jauhiainen M, Lalowski M, Lindholm D. (2019) Caspase-2 and p75 neurotrophin receptor (p75NTR) are involved in the regulation of SREBP and lipid genes in hepatocyte cells. Cell Death Dis. 11;10(7):537.

Srinivasan V, Bruelle C, Scifo E, Pham DD, Soliymani R, Lalowski M, Lindholm D. (2020) Dynamic interaction of USP14 with the chaperone HSC70 mediates crosstalk between the proteasome, ER signaling and autophagy. iScience 23(1):100790.

Srinivasan V, Asghar MY, Zafar S, Törnquist K, Lindholm D. (2023) Proliferation and migration of ML1 follicular thyroid cancer cells are inhibited by IU1 targeting USP14: role of proteasome and autophagy flux. Front Cell Dev Biol. 11: 30 aug2023.

Stepanova P, Kumar D, Cavonius K, Korpikoski J, Sirjala J, Lindholm D, Voutilainen MH (2023) Beneficial behavioral effects of cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF) infusion in the N171-82Q transgenic model of Huntington’s disease. Scientific Report 13:2953.

Finansiärer av forskningen

Doctorandprogrammet i Biomedicin (DPBM)
Finska Vetenskaps-Societeten
Magnus Ehrnrooths Stiftelse
Finska Läkaresällskapet
Medicinska Understödsföreningen Liv och Hälsa r.f.
Helsingfors universitet