Fettleversjukdom och diabetes
Huvudmålet är att studera patogenesen vid fettleversjukdom och diabetes hos människor med särskilt fokus på rollen av den mitokondriella metabolismen i levern.
Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) är heterogen. ”Metabolisk” NAFLD förutsäger både avancerad leversjukdom och metabolisk (typ 2-diabetes) sjukdom, medan vanliga genetiska former som kan hänföras till varianter i PNPLA3, TM6SF2 och MBOAT7 endast predisponerar leversjukdomar. Vi har nyligen visat att de patogena mekanismerna bakom de metaboliska och genetiska komponenterna i NAFLD är fundamentalt olika. Den metaboliska komponenten kännetecknas av substratöverskott och ökade nivåer av fettvävnadslipogenes och hepatisk de novo lipogenes (DNL). Däremot kännetecknas inte den genetiska komponenten av detta, utan leder istället till ett ökat levermitokondriellt redoxtillstånd, en markör för mitokondriell dysfunktion.
Helt nyligen visade vi att PNPLA3-varianten paradoxalt nog minskar lever-DNL, vilket var associerat med en minskad hastighet i det mitokondriella citratsyntasflödet i levern, dvs. det hastighetsbegränsande steget i TCA-cykeln som också ger citrat för DNL. Däremot ökade ketogenesen ,eftersom acetyl-CoA som bildades under fettsyreoxidationen inte kunde ta sig in i TCA-cykeln. Tillsammans visar dessa data att PNPLA3-varianten, som är den starkaste genetiska riskfaktorn för NAFLD, inducerar levermitokondriell dysfunktion. Dessa fynd har implikationer i behandlingen av NAFLD. DNL-hämmare kan vara skadliga i PNPLA3-variantbärare, medan farmakoterapier som stimulerar den levermitokondriella funktionen, såsom sköldkörtelns hormonreceptoragonister eller de mitokondriella frikopplarna kan utgöra ett logiskt behandlingsalternativ för dessa patienter.
Vi utför kliniska studier på människor där vi kombinerar nya stabila isotopmetoder, metabolomik och genetik för att undersöka patogenesen hos fettleversjukdomar och diabetes. Dessutom använder vi oss av en vertikal forskningsmetod genom att kombinera analyser av storskaliga datamängder för att validera våra hypoteser på populationsnivå med mus- och in vitro-experiment för att belysa de underliggande molekylära mekanismerna.
Utvalda publikationer
Luukkonen PK, Porthan K, Ahlholm N, Rosqvist F, Dufour S, Zhang XM, Lehtimäki TE, Seppänen W, Orho-Melander M, Hodson L, Petersen KF, Shulman GI, Yki-Järvinen H. The PNPLA3 I148M variant increases ketogenesis and decreases hepatic de novo lipogenesis and mitochondrial function in humans. Cell Metab. 2023:S1550-4131(23)00377-7.
Luukkonen PK, Sakuma I, Gaspar RC, Mooring M, Nasiri A, Kahn M, Zhang XM, Zhang D, Sammalkorpi H, Penttilä AK, Orho-Melander M, Arola J, Juuti A, Zhang X, Yimlamai D, Yki-Järvinen H, Petersen KF, Shulman GI. Inhibition of HSD17B13 protects against liver fibrosis by inhibition of pyrimidine catabolism in nonalcoholic steatohepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(4):e2217543120.
Tamaki N*, Ahlholm N*, Luukkonen PK, Porthan K, Sharpton SR, Ajmera V, Kono Y, Dave S, Ahmed A, Sundaram V, Wilkinson MJ, Patton H, Gupta H, Cervantes V, Hernandez C, Lopez SJ, Loomba R, Baumgartner A, Richards L, Arkkila PE, Nemes K, Isoniemi H, Yki-Järvinen H, Loomba R. Risk of advanced fibrosis in first-degree relatives of patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2022;132(21):e162513.
Luukkonen PK, Qadri S, Ahlholm N, Porthan K, Männistö V, Sammalkorpi H, Penttilä AK, Hakkarainen A, Lehtimäki TE, Gaggini M, Gastaldelli A, Ala-Korpela M, Orho-Melander M, Arola J, Juuti A, Pihlajamäki J, Hodson L, Yki-Järvinen H. Distinct Contributions of Metabolic Dysfunction and Genetic Risk Factors in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. J Hepatol. 2022;76(3):526-535.
Yki-Järvinen H, Luukkonen PK, Hodson L, Moore JB. Dietary carbohydrates and fats in NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(11):770-786.
Luukkonen PK, Dufour S, Lyu K, Zhang XM, Hakkarainen A, Lehtimäki TE, Cline GW, Petersen KF, Shulman GI*, Yki-Järvinen H*. Effect of a ketogenic diet on hepatic steatosis and hepatic mitochondrial metabolism in nonalcoholic fatty liver disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7347-7354.
Luukkonen PK, Tukiainen T, Juuti A, Sammalkorpi H, Nidhina Haridas PA, Niemelä O, Arola J, Orho-Melander M, Hakkarainen A, Kovanen PT, Dwivedi O, Groop L, Hodson L, Gastaldelli A, Hyötyläinen T, Oresic M, Yki-Järvinen H. Hydroxysteroid 17-β dehydrogenase increases phospholipids and protects against fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. JCI Insight. 2020;5(5).
Luukkonen PK*, Nick A*, Hölttä-Vuori M, Thiele C, Isokuortti E, Lallukka-Brück S, Zhou Y, Hakkarainen A, Lundbom N, Peltonen M, Orho-Melander M, Orešič M, Hyötyläinen T, Hodson L, Ikonen E, Yki-Järvinen H. Human PNPLA3-I148M variant increases hepatic retention of polyunsaturated fatty acids. JCI Insight. 2019;4(16):e127902.
Luukkonen PK, Sädevirta S, Zhou Y, Kayser B, Ali A, Ahonen L, Lallukka S, Pelloux V,Gaggini M, Jian C, Hakkarainen A, Lundbom N, Gylling H, Salonen A, Orešič M, Hyötyläinen T, Orho-Melander M, Rissanen A, Gastaldelli A, Clément K, Hodson L, Yki-Järvinen H. Saturated Fat is More Metabolically Harmful for the Human Liver than Unsaturated Fat or Simple Sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732-1739.
Luukkonen PK*, Zhou Y*, Sädevirta S, Leivonen M, Arola J, Orešič M, Hyötyläinen T, Yki-Järvinen H. Hepatic ceramides dissociate steatosis and insulin resistance in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64:1167-75.
Finansiärer av forskningen
Finlands Akademi
Emil Aaltosen Säätiö
EU Horizon 2020, Liver Investigation: Testing Marker Utility in Steatohepatitis (LITMUS)
Statens forskningsfinansiering
Suomen Lääketieteen Säätiö
Instrumentariumin Tiedesäätiö
Novo Nordisk Foundation
Orionin Tutkimussäätiö
Sigrid Jusélius Stiftelse
Helsingfors universitet