Membranbiologi
Vi strävar efter att lära oss hur viktiga membran- och lagringslipider, såsom kolesterol och triacylglyceroler, rör sig i den intracellulära miljön och hur deras uppdelning i cellerna kontrolleras. Vi vill också förstå hur förändringar i den här balansen leder till sjukdomar hos människan och vad man kan göra för att förbättra upptäckten och behandlingen av sådana sjukdomar.
Kolesterol är en väsentlig beståndsdel i däggdjurens cellmembran, där det dikterar viktiga biofysiska egenskaper hos membranet och deltar i lipid-proteininteraktioner. Vår grupp syftar till att förstå hur kolesterol distribueras och transporteras mellan subcellulära organeller i människans celler och hur andra lipider och lipid-interagerande proteiner påverkar processen. Vi är också intresserade av att förstå hur kolesterol lagras dynamiskt och frigörs ur stora cellulära lagringsplatser, lipiddroppar, för att buffra membrankolesterolinnehåll och kontrollera membranberoende funktioner. Det är viktigt att notera att lipiddroppar vanligtvis lagrar både kolesterylestrar (CE) och triacylglyceroler (TAGs). Hur dessa lagringslipider samsekvestreras och metaboliskt samregleras är inte alldeles klarlagt.
Dessa basfrågor är av grundläggande betydelse för normala cellulära funktioner och deras störningar är förknippade med stora hälsohot för människor, såsom hjärt-kärlsjukdomar och metabola komplikationer i fetma. Vi undersöker just nu bl.a. den mekanistiska grunden för överdriven lipidlagring i levern associerad med metabolisk fettleversjukdom och principer som ligger till grund för den defekta eller onormala lipidavsättningen vid humana lipodystrofisyndrom.
Vi närmar oss dessa frågor genom att använda en mängd olika molekyl- och cellbiologiska, biokemiska, biofysiska och avancerade avbildningsmetoder, i internationella samarbetssammanhang. Vi drar nytta av både välkarakteriserade cellinjer och primära mänskliga cell- och vävnadsmaterial. Vi utvecklar och använder också nya avbildningstekniker för att detektera lipider samt genteknikverktyg för att kontrollera beteendet hos lipidhanterande proteiner i cell- och vävnadssammanhang.
Utvalda publikationer
Sandhu J, Li S, Fairall L, Pfisterer SG, Weston TA, Gurnett JE, Xiao X, Vashi D, Ferrari A, Orozco JL, Kim J, Hartman CL, Strugatsky D, Lee SD, He C, Hong C, Jiang H, Bentolila LA, Gatta AT, Levine TP, Rajbhandari P, Sallam T, Ferng A, Lee R, Ford DA, Young SG, Ikonen E*, Schwabe JWR*, and Tontonoz P* (2018) Aster proteins facilitate nonvesicular plasma membrane to ER cholesterol transport in mammalian cells. Cell, 175: 1-16. * co-senior authors
Salo VT, Li S, Vihinen H, Hölttä-Vuori M, Szkalisity A, Horvath P, Belevich I, Peränen J, Thiele C, Somerharju P, Zhao H, Santinho A, Thiam AR*, Jokitalo E*, and Ikonen E* (2019) Seipin facilitates triglyceride flow to lipid droplet and counteracts droplet ripening via endoplasmic reticulum contact. Dev. Cell, 50: 478-493. *co-corresponding authors
Heybrock S, Kanerva K, Meng Y, Ing C, Liang A, Xiong ZJ, Weng X, Ah Kim Y, Collins R, Trimble W, Pomes R, Prive GG, Annaert W, Schwake M, Heeren J, Lullmann-Rauch R, Grinstein S*, Ikonen E*, Saftig P*, and Neculai D*. (2019) Lysosomal Integral Membrane Protein-2 (LIMP-2/SCARB2) is involved in lysosomal cholesterol export. Nat. Commun., 10: 3521. *co-corresponding authors
Gungör B, Vanharanta L, Hölttä-Vuori M, Pirhonen J, Petersen NHT, Gramolelli S, Ojala PM, Kirkegaard T, and Ikonen E (2019) HSP70 induces Liver X receptor pathway activation and cholesterol reduction in vitro and in vivo. Mol. Metab., 28: 135-143.
Li S, Prasanna X, Salo VT, Vattulainen I, and Ikonen E (2019). An efficient auxin-inducible degron system with low basal degradation in human cells. Nat. Methods, 16: 866-869.
Prasanna X, Salo VT, Li S, Ven K, Vihinen H, Jokitalo E, Vattulainen I, and Ikonen E (2021) Seipin traps triacylglycerols to facilitate their nano-scale clustering in the endoplasmic reticulum membrane. PLoS Biol., 19: e3000998.
Takahashi K, Kanerva K, Vanharanta L, Almeida-Souza L, Lietha D, Olkkonen VM, and Ikonen E (2021) ORP2 couples LDL-cholesterol transport to FAK activation by endosomal cholesterol/PI(4,5)P2 exchange. EMBO J., 40: e106871.
Combot Y, Salo VT, Chadeuf G, Hölttä M, Ven K, Pulli I, Ducheix S, Pecqueur C, Renoult O, Lak B, Li S, Karhinen L, Belevich I, Le May C, Rieusset J, Le Lay S, Croyal M, Tayeb KS, Vihinen H, Jokitalo E, Törnqvist K, Vigoureux C, Cariou B, Magre J, Larhlimi A, Ikonen E*, and Prieur X* (2022) Seipin localizes at endoplasmic-reticulum-mitochondria contact sites to control mitochondrial calcium import and metabolism in adipocytes. Cell Rep., 38: 110213. *co-corresponding authors
Pirhonen J, Szkalisity A, Hagström J, Kim Y, Migh E, Kovacs M, Hölttä M, Peränen J, Seppänen J, Haglund C, Gil J, Rezeli M, Malm J, Horvath P, Marko-Varga Gy, Puolakkainen P, and Ikonen E (2022) Lipid metabolic reprogramming extends beyond histologic tumor demarcations in operable human pancreatic cancer. Cancer Res., 82: 3932-3949.
Dumesnil C, Vanharanta L, Prasanna X, Omrane M, Carpentier M, Enkavi G, Vattulainen I*, Ikonen E*, and Thiam AR* (2023) Cholesterol esters form supercooled lipid droplets whose nucleation is facilitated by triacylglycerols. Nat. Commun., 14: 915. *co-corresponding authors
Finansiärer av forskningen
Finlands Akademi
EU MCSA
Fondation Leducq
Jane ja Aatos Erkkos Stiftelse
Sigrid Jusélius Stiftelse