Rasvamaksasairaus ja diabetes
Tutkimusryhmämme päätavoitteena on tutkia rasvamaksasairauden ja diabeteksen patogeneesiä ihmisellä, painottaen erityisesti maksan mitokondriometabolian roolia.
Ei-alkoholiperäinen rasvamaksasairaus (NAFLD) on heterogeeninen. ”Metabolinen” NAFLD ennakoi sekä pitkälle edennyttä maksasairautta että aineenvaihduntasairautta (tyypin 2 diabetesta), kun taas yleiset geneettiset muodot, jotka johtuvat PNPLA3-, TM6SF2- ja MBOAT7-geenivarianteista, altistavat ainoastaan maksasairaudelle. Tutkimusryhmämme on hiljattain osoittanut, että NAFLD:n metabolisten ja geneettisten komponenttien taustalla olevat patogeeniset mekanismit ovat perustavanlaatuisesti erilaisia. Metaboliselle komponentille on tyypillistä substraattien ylijäämä sekä kasvanut rasvakudoksen lipolyysi ja maksan de novo -lipogeneesi (DNL). Sen sijaan geneettiselle komponentille tämä ei ole tyypillistä; sitä luonnehtii sen sijaan maksan mitokondrioiden kohonnut redokstitila, joka on mitokondrioiden toimintahäiriön merkkiaine.
Tutkimusryhmämme on myös hiljattain osoittanut, että PNPLA3-variantti paradoksaalisesti vähentää maksan DNL-synteesiä, mikä liittyi maksan mitokondrioiden sitraattisyntaasin hidastuneeseen vuototasoon (eli sitruunahappokierron nopeudensisältävään vaiheeseen, joka myös tuottaa sitraattia DNL-synteesiä varten). Sen sijaan ketogeneesi oli lisääntynyt, koska rasvahappojen hapettumisessa muodostunut asetyyli-Koa ei kyennyt siirtymään sitruunahappokiertoon. Yhdessä nämä tulokset osoittavat, että PNPLA3-variantti, joka on NAFLD:n voimakkain geneettinen riskitekijä, aiheuttaa maksan mitokondrioiden toimintahäiriön. Näillä löydöksillä on merkitystä NAFLD:n hoidossa. DNL-inhibiittorit voivat olla haitallisia PNPLA3-variantin kantajille, kun taas maksan mitokondrioiden toimintaa stimuloivat lääkehoidot, kuten kilpirauhashormonireseptoriagonistit tai mitokondrioiden irtikytkijät, voisivat olla looginen hoitovaihtoehto näille potilaille.
Teemme kliinisiä ihmissatunnaistutkimuksia yhdistämällä uusia stabiili-isotooppimenetelmiä, metabolomiikkaa ja genetiikkaa rasvamaksasairauden ja diabeteksen patogeneesin tutkimiseksi. Lisäksi käytämme vertikaalista tutkimuslähestymistapaa yhdistämällä laajahkojen aineistojen analyyseja hypoteesiemme validoimiseksi väestötasolla hiiri- ja in vitro -kokeisiin taustalla olevien molekyylimekanismien selvittämiseksi.
Valikoidut julkaisut
Luukkonen PK, Porthan K, Ahlholm N, Rosqvist F, Dufour S, Zhang XM, Lehtimäki TE, Seppänen W, Orho-Melander M, Hodson L, Petersen KF, Shulman GI, Yki-Järvinen H. The PNPLA3 I148M variant increases ketogenesis and decreases hepatic de novo lipogenesis and mitochondrial function in humans. Cell Metab. 2023:S1550-4131(23)00377-7.
Luukkonen PK, Sakuma I, Gaspar RC, Mooring M, Nasiri A, Kahn M, Zhang XM, Zhang D, Sammalkorpi H, Penttilä AK, Orho-Melander M, Arola J, Juuti A, Zhang X, Yimlamai D, Yki-Järvinen H, Petersen KF, Shulman GI. Inhibition of HSD17B13 protects against liver fibrosis by inhibition of pyrimidine catabolism in nonalcoholic steatohepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(4):e2217543120.
Tamaki N*, Ahlholm N*, Luukkonen PK, Porthan K, Sharpton SR, Ajmera V, Kono Y, Dave S, Ahmed A, Sundaram V, Wilkinson MJ, Patton H, Gupta H, Cervantes V, Hernandez C, Lopez SJ, Loomba R, Baumgartner A, Richards L, Arkkila PE, Nemes K, Isoniemi H, Yki-Järvinen H, Loomba R. Risk of advanced fibrosis in first-degree relatives of patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2022;132(21):e162513.
Luukkonen PK, Qadri S, Ahlholm N, Porthan K, Männistö V, Sammalkorpi H, Penttilä AK, Hakkarainen A, Lehtimäki TE, Gaggini M, Gastaldelli A, Ala-Korpela M, Orho-Melander M, Arola J, Juuti A, Pihlajamäki J, Hodson L, Yki-Järvinen H. Distinct Contributions of Metabolic Dysfunction and Genetic Risk Factors in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. J Hepatol. 2022;76(3):526-535.
Yki-Järvinen H, Luukkonen PK, Hodson L, Moore JB. Dietary carbohydrates and fats in NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(11):770-786.
Luukkonen PK, Dufour S, Lyu K, Zhang XM, Hakkarainen A, Lehtimäki TE, Cline GW, Petersen KF, Shulman GI*, Yki-Järvinen H*. Effect of a ketogenic diet on hepatic steatosis and hepatic mitochondrial metabolism in nonalcoholic fatty liver disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7347-7354.
Luukkonen PK, Tukiainen T, Juuti A, Sammalkorpi H, Nidhina Haridas PA, Niemelä O, Arola J, Orho-Melander M, Hakkarainen A, Kovanen PT, Dwivedi O, Groop L, Hodson L, Gastaldelli A, Hyötyläinen T, Oresic M, Yki-Järvinen H. Hydroxysteroid 17-β dehydrogenase increases phospholipids and protects against fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. JCI Insight. 2020;5(5).
Luukkonen PK*, Nick A*, Hölttä-Vuori M, Thiele C, Isokuortti E, Lallukka-Brück S, Zhou Y, Hakkarainen A, Lundbom N, Peltonen M, Orho-Melander M, Orešič M, Hyötyläinen T, Hodson L, Ikonen E, Yki-Järvinen H. Human PNPLA3-I148M variant increases hepatic retention of polyunsaturated fatty acids. JCI Insight. 2019;4(16):e127902.
Luukkonen PK, Sädevirta S, Zhou Y, Kayser B, Ali A, Ahonen L, Lallukka S, Pelloux V,Gaggini M, Jian C, Hakkarainen A, Lundbom N, Gylling H, Salonen A, Orešič M, Hyötyläinen T, Orho-Melander M, Rissanen A, Gastaldelli A, Clément K, Hodson L, Yki-Järvinen H. Saturated Fat is More Metabolically Harmful for the Human Liver than Unsaturated Fat or Simple Sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732-1739.
Luukkonen PK*, Zhou Y*, Sädevirta S, Leivonen M, Arola J, Orešič M, Hyötyläinen T, Yki-Järvinen H. Hepatic ceramides dissociate steatosis and insulin resistance in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64:1167-75.
Rahoittajat
Suomen Akatemia
Emil Aaltosen Säätiö
EU Horizon 2020, Liver Investigation: Testing Marker Utility in Steatohepatitis (LITMUS)
Valtion tutkimusrahoitus – Finnish Government Research Funding
Suomen Lääketieteen Säätiö – Finnish Medical Foundation
Instrumentariumin Tiedesäätiö – Science Foundation
Novo Nordisk Foundation
Orionin Tutkimussäätiö – Orion Research Foundation
Sigrid Juséliuksen Säätiö
Helsingin yliopisto
