Membraanibiologia
Tavoitteenamme on selvittää, miten tärkeimmät kalvo- ja varastorasvat, kuten kolesteroli ja triasyyliglyserolit, liikkuvat solunsisäisessä ympäristössä ja miten niiden jakautumista soluosastojen välillä säädellään. Tutkimme myös, miten muutokset tässä tasapainossa johtavat ihmisten sairauksiin ja miten tällaisia sairauksia voitaisiin havaita ja hoitaa nykyistä paremmin.
Kolesteroli on olennainen osa nisäkkäiden solukalvoja, joissa se määrää kaksoiskerroksen tärkeitä biofyysisiä ominaisuuksia sekä osallistuu rasvojen eli lipidien ja proteiinien vuorovaikutukseen. Ryhmämme tavoitteena on ymmärtää, miten kolesterolia kuljetetaan ihmissolujen eri soluelinten välillä sekä miten muut lipidit ja lipidien kanssa toimivat proteiinit vaikuttavat tähän prosessiin. Tutkimme, miten ylimäärä kolesterolia varastoidaan solujen rasvapisaroihin ja miten sitä mobilisoidaan kolesterolikuorman vähentämiseksi ja kalvojen kolesterolipitoisuuden ylläpitämiseksi. Lipidipisaroihin varastoituu tyypillisesti sekä kolesteryyliestereitä että triasyyliglyseroleja. Sitä, miten näiden varastolipidien yhteen kerääminen ja yhteinen metabolinen säätely tapahtuu, ei ymmärretä kunnolla.
Nämä perusprosessit ovat olennaisen tärkeitä solujen normaaleille toiminnoille. Niiden häiriöt puolestaan ovat yhteydessä merkittäviin terveysuhkiin, kuten sydän- ja verisuonitauteihin sekä lihavuuden aiheuttamiin aineenvaihdunnallisiin komplikaatioihin. Tutkimme esimerkiksi aineenvaihdunnalliseen rasvamaksasairauteen liittyvän maksan lipidien liiallisen varastoitumisen mekanismeja sekä periaatteita, jotka ovat ihmisten lipodystrofiaoireyhtymissä esiintyvien rasvan varastoimishäiriöiden taustalla.
Lähestymme näitä kysymyksiä hyödyntämällä monipuolisesti solu- ja molekyylibiologisia, biokemiallisia ja biofysikaalisia lähestymistapoja sekä kuvantamismenetelmiä. Käytämme tutkimuksessa sekä hyvin luonnehdittuja solulinjoja että primaarisia ihmisen solu- ja kudosmateriaaleja. Kehitämme ja käytämme myös uusia kuvantamistekniikoita lipidien havaitsemiseen sekä geenitekniikan välineitä, joilla voimme vaikuttaa lipidejä käsittelevien proteiinien toimintaan solu- ja kudosympäristössä.
Valikoidut julkaisut
Sandhu J, Li S, Fairall L, Pfisterer SG, Weston TA, Gurnett JE, Xiao X, Vashi D, Ferrari A, Orozco JL, Kim J, Hartman CL, Strugatsky D, Lee SD, He C, Hong C, Jiang H, Bentolila LA, Gatta AT, Levine TP, Rajbhandari P, Sallam T, Ferng A, Lee R, Ford DA, Young SG, Ikonen E*, Schwabe JWR*, and Tontonoz P* (2018) Aster proteins facilitate nonvesicular plasma membrane to ER cholesterol transport in mammalian cells. Cell, 175: 1-16. * co-senior authors
Salo VT, Li S, Vihinen H, Hölttä-Vuori M, Szkalisity A, Horvath P, Belevich I, Peränen J, Thiele C, Somerharju P, Zhao H, Santinho A, Thiam AR*, Jokitalo E*, and Ikonen E* (2019) Seipin facilitates triglyceride flow to lipid droplet and counteracts droplet ripening via endoplasmic reticulum contact. Dev. Cell, 50: 478-493. *co-corresponding authors
Heybrock S, Kanerva K, Meng Y, Ing C, Liang A, Xiong ZJ, Weng X, Ah Kim Y, Collins R, Trimble W, Pomes R, Prive GG, Annaert W, Schwake M, Heeren J, Lullmann-Rauch R, Grinstein S*, Ikonen E*, Saftig P*, and Neculai D*. (2019) Lysosomal Integral Membrane Protein-2 (LIMP-2/SCARB2) is involved in lysosomal cholesterol export. Nat. Commun., 10: 3521. *co-corresponding authors
Gungör B, Vanharanta L, Hölttä-Vuori M, Pirhonen J, Petersen NHT, Gramolelli S, Ojala PM, Kirkegaard T, and Ikonen E (2019) HSP70 induces Liver X receptor pathway activation and cholesterol reduction in vitro and in vivo. Mol. Metab., 28: 135-143.
Li S, Prasanna X, Salo VT, Vattulainen I, and Ikonen E (2019). An efficient auxin-inducible degron system with low basal degradation in human cells. Nat. Methods, 16: 866-869.
Prasanna X, Salo VT, Li S, Ven K, Vihinen H, Jokitalo E, Vattulainen I, and Ikonen E (2021) Seipin traps triacylglycerols to facilitate their nano-scale clustering in the endoplasmic reticulum membrane. PLoS Biol., 19: e3000998.
Takahashi K, Kanerva K, Vanharanta L, Almeida-Souza L, Lietha D, Olkkonen VM, and Ikonen E (2021) ORP2 couples LDL-cholesterol transport to FAK activation by endosomal cholesterol/PI(4,5)P2 exchange. EMBO J., 40: e106871.
Combot Y, Salo VT, Chadeuf G, Hölttä M, Ven K, Pulli I, Ducheix S, Pecqueur C, Renoult O, Lak B, Li S, Karhinen L, Belevich I, Le May C, Rieusset J, Le Lay S, Croyal M, Tayeb KS, Vihinen H, Jokitalo E, Törnqvist K, Vigoureux C, Cariou B, Magre J, Larhlimi A, Ikonen E*, and Prieur X* (2022) Seipin localizes at endoplasmic-reticulum-mitochondria contact sites to control mitochondrial calcium import and metabolism in adipocytes. Cell Rep., 38: 110213. *co-corresponding authors
Pirhonen J, Szkalisity A, Hagström J, Kim Y, Migh E, Kovacs M, Hölttä M, Peränen J, Seppänen J, Haglund C, Gil J, Rezeli M, Malm J, Horvath P, Marko-Varga Gy, Puolakkainen P, and Ikonen E (2022) Lipid metabolic reprogramming extends beyond histologic tumor demarcations in operable human pancreatic cancer. Cancer Res., 82: 3932-3949.
Dumesnil C, Vanharanta L, Prasanna X, Omrane M, Carpentier M, Enkavi G, Vattulainen I*, Ikonen E*, and Thiam AR* (2023) Cholesterol esters form supercooled lipid droplets whose nucleation is facilitated by triacylglycerols. Nat. Commun., 14: 915. *co-corresponding authors
Rahoittajat
Suomen Akatemia
EU MCSA
Fondation Leducq
Jane ja Aatos Erkon Säätiö
Sigrid Juséliuksen Säätiö