Rasvasignalointi ja -homeostasia

Tutkimusryhmä tutkii säätelyjärjestelmiä, joita solut käyttävät ylläpitääkseen rasva-ainetasapainoaan ja yhdistääkseen rasva-ainestatuksensa muihin elintärkeisiin toimintoihin, kuten solujen signalointiin. Työssä käytetään molekyylibiologian lähestymistapoja sellaisten uusien mekanismien löytämiseksi, jotka vaikuttavat lihavuuden ja rasvamaksataudin haittavaikutuksiin. Pitkän aikavälin tavoite on löytää uusia lähestymistapoja näiden sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon.

Nykyinen pääprojekti käsittelee lihavuutta ja sen haittavaikutuksia. Olemme tutkineet aiemmin (i) insuliiniresistenssin ja rasvasolujen aineenvaihdunnallisen toimintahäiriön taustalla olevia mekanismeja sekä (ii) endoteelisolujen solunsisäisiä kalvokontakteja, rasvojen tasapainoa ja signalointia. Keskitymme tällä hetkellä lihavan rasvakudoksen rasvasolujen ja endoteelisolujen välisen viestinnän virheiden tunnistamiseen. Olemme optimoineet endoteelisolujen ja kypsien rasvasolujen eristämisen ihmisen rasvakoepaloista sekä luoneet yhteisviljelyjärjestelmän tarkkaillaksemme näiden kahden solutyypin välistä viestintää. Teemme multiomiikka-analyyseja sekä lihavien että normaalipainoisten koehenkilöiden rasvakudosnäytteistä eristetyille soluille ja suoritamme testejä löytääksemme vikoja lihavuuteen liittyvässä rasvasolujen ja endoteelisolujen välisessä viestinnässä. Tavoitteena on löytää uusia hoitokohteita, joita voitaisiin hyödyntää rasvakudoksen toiminnan edistämisessä ja lihavuuteen liittyvien aineenvaihdunnallisten haittavaikutusten estämisessä.

Perustutkimusprojektissa tutkimme solunsisäisten kalvokontaktien toimintoja endoteelisolujen rasva-ainetasapainossa ja signaloinnissa. Olemme tehneet systeemitason analyysejä solulimakalvoston ja Golgin laitteen välisten kontaktien vähentämisen tai rasvojen kuljetusproteiini OSBP:n (oksisterolia sitova proteiini) inhibition vaikutuksista näissä kohdissa. Tutkimustulokset osoittavat useita vaikutuksia rasva-ainetasapainoon, solulimakalvoston stressivasteisiin ja tulehdusgeenien ilmentymiseen. Tällä hetkellä keskitymme aiemmin heikosti tutkittuun OSBP:n sukuisen ORP7-proteiinin toimintaan endoteelisolujen fysiologiassa. Tämän työn perimmäinen tavoite on löytää endoteelisolujen kalvojen kontaktikohtien toimintoja, joita voitaisiin käyttää endoteelin toimintahäiriöihin liittyvien sydän-, verisuoni- ja aineenvaihdunnallisten sairauksien hoidon kohteina. Ryhmän lisätutkimuskohteena on Golgin laitteen proteiini GOLM1/GP73, jota on ehdotettu maksasairauksien ja useiden syöpien merkkiaineeksi. Tämän kiinnostavan proteiinin toimintaa tutkitaan syöpä- ja ei-syöpäperäisissä maksan eri solutyypeissä. Tarkoituksena on selvittää GOLM1:n soveltuvuutta hoitokohteeksi maksasairauksissa. Tämän lisäksi ryhmässä tutkitaan myös lipidi- ja kalsiumsignaloinnin merkitystä kilpirauhassyövässä.

Valikoidut julkaisut

Chaurasiya V, Pham DD, Harju J, Juuti A, Penttilä A, Goud ESK, Nguyen VD, Zhang B Perttunen S, Keskitalo S, Zhou Y, Pietiläinen KH, Nidhina Haridas1 PA, Olkkonen VM. Human visceral adipose tissue microvascular endothelial cell isolation and establishment of co-culture with white adipocytes to analyze cell-cell communication. Exp Cell Res. 2023 Oct 16:113819. doi: 10.1016/j.yexcr.2023.113819. Online ahead of print.

Monteiro-Cardoso VF, Rochin L, Arora A, Houcine A, Jääskeläinen E, Kivelä AM, Sauvanet C, Le Bars R, Marien E, Dehairs J, Neveu J, El Khallouki N, Santonico E, Swinnen JV, Tareste D, Olkkonen VM, Giordano F. 2022. ORP5/8 and MIB/MICOS link ER-mitochondria and intramitochondrial contacts for non-vesicular transport of phosphatidylserine. Cell Rep. 40:111364.

Weber-Boyvat M, Kroll J, Trimbuch T, Olkkonen VM, Rosenmund C. 2022. The lipid transporter ORP2 regulates synaptic neurotransmitter release via two distinct mechanisms. Cell Rep 41:111882.

Ahonen MA, Höring M, Nguyen VD, Qadri S, Taskinen JH, Nagaraj M, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P, Zhou Y, Liebisch G, Haridas PAN, Yki-Järvinen H, Olkkonen VM. 2022. Insulin-inducible THRSP maintains mitochondrial function and regulates sphingolipid metabolism in human adipocytes. Mol. Med. 28:68.

Arora A, Kivelä AM, Wang L, Minkeviciene R, Taskinen JH, Zhang B, Koponen A, Sun J, Shirane M, Hotulainen P, Raiborg C, Olkkonen VM. 2022. Protrudin regulates FAK activation, endothelial cell migration and angiogenesis. Cell Mol Life Sci 79:220.

Takahashi K, Kanerva K, Vanharanta L, Almeida-Souza L, Lietha D, Olkkonen VM, Ikonen E. 2021. ORP2 couples LDL-cholesterol transport to FAK activation by endosomal cholesterol/PI(4,5)P2 exchange . EMBO J. 40:e106871.

Tikkanen E, Minicocci I, Hällfors J, Di Costanzo A, D’Erasmo L, Poggiogalle E, Donini LM, Würtz P. Jauhiainen M, Olkkonen VM, Arca M. 2019. Metabolomic signature of angiopoietin-like protein 3 deficiency in fasting and postprandial state, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 39:665-74.

Kentala H, Koponen A, Vihinen H, Pirhonen J, Liebisch G, Pataj Z, Kivelä A, Li S, Karhinen L, Jääskeläinen E, Andrews R, Meriläinen L, Matysik S, Ikonen E, Zhou Y, Jokitalo E, Olkkonen VM. 2018. OSBP-related protein-2 (ORP2): A novel Akt effector that controls cellular energy metabolism. Cell Mol Life Sci 75:4041-57.

Zhong W, Yi Q, Xu B, Li S, Wang T, Liu F, Zhu B, Hoffmann PR, Ji G, Lei P, Li G, Li J, Li J, Olkkonen VM, Yan D. 2016. ORP4L is essential for T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cell survival. Nat Commun. 7:12702.

Weber-Boyvat M, Kentala H, Peränen J and Olkkonen VM. 2014. Ligand-dependent localization and function of ORP–VAP complexes at membrane contact sites. Cell. Mol. Life Sci. 72:1967-87.

Rahoittajat

Suomen Tiedeseura
Jane ja Aatos Erkon Säätiö
Medicinska undrstödsföreningen Liv och Hälsa r.f.
Magnus Ehrnroothin Säätiö
Sigrid Juséliuksen Säätiö