Assosioitu ryhmä: Neuronaalinen signalointi

Tutkimme neurodegeneratiivisten sairauksien ja aivojen hermosolujen vaurioiden taustalla olevia perusmekanismeja. Keskitymme proteiinien ubikitinaatioon, mitokondrioiden ja solulimakalvoston stressireittien rooliin sekä autofagiaan aivosairauksien patogeneesissä ja malleissa. Hyödynnämme tutkimuksessa erilaisia proteomisia menetelmiä ja geeniekspressiomenetelmiä, soluviljelmiä sekä sairauksien eläinmalleja ja geneettisesti muunneltuja hiiriä. Vaikka suurin osa ryhmästämme toimii Medicumissa, ryhmä tekee myös aktiivisesti tutkimusta Minervassa.

USP14 ja proteiinien ubikitinaatio neurodegeneratiivisissa sairauksissa

Häiriöt proteiinien homeostaasissa liittyvät syövän ja neurodegeneratiivisten sairauksien kaltaisiin tauteihin. Ubikitiiniä poistava entsyymi USP14 on yhteydessä proteasomiin ja vaikuttaa proteostaasiin (Srinivasan et al, 2023). Havaitsimme, että aivoissa ilmenevä USP14 vähentää mutantti-HTT-aggregaatteja (Hyrskyluoto et al, 2014). USP14 voi vaikuttaa myös autofagiavirtaukseen autofagiaan liittyvän proteiini LC3B:n kautta (Srinivasan et al, 2020). Poistamalla USP14-geenin olemme äskettäin havainneet uusia USP14:n toimintoja solufysiologiassa, kuten mitokondrioihin ja lysosomeihin kohdistuvia vaikutuksia, joita tutkitaan tällä hetkellä.

CNPY2 neuroprotektiossa ja solulimakalvoston stressissä

Canopy Homolog 2 (CNPY2) on solulimakalvoston proteiini, joka on osallisena solujen liikkuvuudessa, syövässä ja lipoproteiinien aineenvaihdunnassa (Do et al, 2012). CNPY2:n yliekspressio suojaa hermosoluja, kun taas vaimennussäätely on hermosoluille haitallista. CNPY2:sta voi olla jonkinlaista hyötyä Huntingtonin taudin kaltaisissa sairauksissa, joille on tyypillistä hermosolujen tuhoutuminen. Tutkimme tällä hetkellä Huntingtonin taudissa muuntogeenistä N171-82Q-hiirimallia käyttämällä eri proteiineja ja molekulaarisia menetelmiä sekä käyttäytymiskokeita (Stepanova et al, 2023).

Ryhmänjohtaja

Dan Lindholm, LT, professori
dan.lindholm@helsinki.fi

Ryhmänjäsenet

Ove Eriksson, FT
Vignesh Srinivasan, MSc
Miriana Scordino, MSc
Chiara Valencia, MSc
Urho Kere, lääketieteen opiskelija

LACTB mitokondrioiden fysiologiassa

LACTB on mitokondrioiden kalvojen välisen tilan proteiini. Se voi polymerisoitua kalvoon kiinnittyneiksi kierteisiksi säikeiksi, jotka ovat samankaltaisia bakteerien penisilliiniä sitovien proteiinien ja beetalaktamaasien kanssa. LACTB on yhdistetty syöpään tuumorisuppressorina sekä rasva-aineenvaihduntaan (Gascone et al, 2022), mutta LACTB:n tarkkoja fysiologisia toimintoja ja mahdollisia substraatteja ei tunneta. Tutkimme näitä seikkoja tarkemmin mm. LACTB-poistogeenisten hiirien analyyseillä.

Ryhmänjohtaja

Dan Lindholm, LT, professori
dan.lindholm@helsinki.fi

Ryhmänjäsenet

Ove Eriksson, FT
Vignesh Srinivasan, MSc
Miriana Scordino, MSc
Chiara Valencia, MSc
Urho Kere, lääketieteen opiskelija

Valikoidut julkaisut

Ajoolabady A, Lindholm D, Ren J, Praticò D (2022) ER Stress and UPR in Alzheimer’s Disease: Mechanisms, Pathogenesis, Treatment. Cell Death Dis. 13:706.

Cascone, A., Lalowski, M., Lindholm, D., & Eriksson, O. (2022). Unveiling the Function of the Mitochondrial Filament-Forming Protein LACTB in Lipid Metabolism and Cancer. Cells, 11 (10), 1703.

Do, H. T., Tselykh, T. V., Mäkelä, J., Ho, T. H., Olkkonen, V. M., Bornhauser, B. C., Korhonen, L., Zelcer, N. & Lindholm, D. (2012) Fibroblast Growth Factor-21 (FGF21) Regulates Low-density Lipoprotein Receptor (LDLR) Levels in Cells via the E3-ubiquitin Ligase Mylip/Idol and the Canopy2 (Cnpy2)/Mylip-interacting Saposin-like Protein (Msap). J Biol Chem. 287, 12602-12611

Hyrskyluoto A, Bruelle C, Lundh SH, Do HT, Kivinen J, Rappou E, Reijonen S, Waltimo T, Petersén Å, Lindholm D, Korhonen L. (2014) Ubiquitin specific protease-14 reduces cellular aggregates and protects against mutant huntingtin-induced cell degeneration: involvement of the proteasome and ER stress-activated kinase IRE1a. Hum Mol Genetics 23, 5928-5939.

Korhonen L, Paul ER, Karin Wåhlén K, Haring L, Vasar E, Vaheri A, Lindholm D. (2023) Multivariate analyses of immune markers reveal increases in plasma EN-RAGE in first-episode psychosis patients. Translational Psychiatry, 13(1):326.doi 10.1038/s41398-023-02627-8

Lindholm D, Korhonen L, Eriksson O, and Kõks S (2017) Recent Insights into the Role of Unfolded Protein Response in ER stress in Health and Disease. Frontiers in Cell and Dev. Biol., 5:48.

Pham DD, Bruelle C, Thi Do H, Pajanoja C, Jin C, Srinivasan V, Olkkonen VM, Eriksson O, Jauhiainen M, Lalowski M, Lindholm D. (2019) Caspase-2 and p75 neurotrophin receptor (p75NTR) are involved in the regulation of SREBP and lipid genes in hepatocyte cells. Cell Death Dis. 11;10(7):537.

Srinivasan V, Bruelle C, Scifo E, Pham DD, Soliymani R, Lalowski M, Lindholm D. (2020) Dynamic interaction of USP14 with the chaperone HSC70 mediates crosstalk between the proteasome, ER signaling and autophagy. iScience 23(1):100790.

Srinivasan V, Asghar MY, Zafar S, Törnquist K, Lindholm D. (2023) Proliferation and migration of ML1 follicular thyroid cancer cells are inhibited by IU1 targeting USP14: role of proteasome and autophagy flux. Front Cell Dev Biol. 11: 30 aug2023.

Stepanova P, Kumar D, Cavonius K, Korpikoski J, Sirjala J, Lindholm D, Voutilainen MH (2023) Beneficial behavioral effects of cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF) infusion in the N171-82Q transgenic model of Huntington’s disease. Scientific Report 13:2953.

Rahoittajat

Biolääketieteellinen tohtoriohjelma (DPBM)
Finska Läkaresällskapet
Magnus Ehrnroothin Säätiö
Suomen Tiedeseura
Medicinska Understödsföreningen Liv och Hälsa r.f.
Helsingin yliopisto