Rasvamaksasairaus ja diabetes
Päätavoitteena on tutkia rasvamaksataudin ja diabeteksen patogeneesiä ihmisissä keskittymällä erityisesti maksan mitokondrioiden aineenvaihdunnan rooliin.
Ei-alkoholiperäinen rasvamaksatauti (NAFLD) on monimuotoinen. Ns. metaboliseen oireyhtymään liittyvä NAFLD ennakoi sekä pitkälle edennyttä maksasairautta että aineenvaihduntasairautta (tyypin 2 diabetesta). Sen sijaan yleiset geenimuutokset (PNPLA3, TM6SF2 ja MBOAT7) altistavat ainoastaan maksasairauksille. Olemme hiljattain osoittaneet, että metaboliseen oireyhtymään liittyvän rasvamaksataudin ja geenimuutoksiin liittyvän rasvamaksataudin syntymekanismit ovat pohjimmiltaan erilaisia. Metaboliseen rasvamaksatautiin liittyy substraattiylimäärä sekä rasvakudoksen lipolyysin ja maksassa tapahtuvan rasvan uudismuodostuksen (de novo -lipogeneesi) kiihtyminen. Sitä vastoin näitä ei havaita geenimuutoksiin liittyvässä rasvamaksassa. Siihen liittyy sen sijaan pelkistynyt maksan mitokondrioiden hapetus-pelkistystila, joka aiheuttaa mitokondrioiden toimintahäiriön.
Teemme kliinistä tutkimusta rasvamaksataudin ja diabeteksen syntymekanismeihin liittyen yhdistämällä uusia merkkiainemenetelmiä, metabolomiikkaa ja genetiikkaa.
Käytämme tutkimuksessa lisäksi laajojen biopankkiaineistojen analyysejä vahvistaaksemme hypoteesimme väestötasolla. Käytämme myös hiiri- ja solumalleja selvittääksemme taustalla olevia molekulaarisia mekanismeja.
Valikoidut julkaisut
Luukkonen PK, Porthan K, Ahlholm N, Rosqvist F, Dufour S, Zhang XM, Lehtimäki TE, Seppänen W, Orho-Melander M, Hodson L, Petersen KF, Shulman GI, Yki-Järvinen H. The PNPLA3 I148M variant increases ketogenesis and decreases hepatic de novo lipogenesis and mitochondrial function in humans. Cell Metab. 2023:S1550-4131(23)00377-7.
Luukkonen PK, Sakuma I, Gaspar RC, Mooring M, Nasiri A, Kahn M, Zhang XM, Zhang D, Sammalkorpi H, Penttilä AK, Orho-Melander M, Arola J, Juuti A, Zhang X, Yimlamai D, Yki-Järvinen H, Petersen KF, Shulman GI. Inhibition of HSD17B13 protects against liver fibrosis by inhibition of pyrimidine catabolism in nonalcoholic steatohepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(4):e2217543120.
Tamaki N*, Ahlholm N*, Luukkonen PK, Porthan K, Sharpton SR, Ajmera V, Kono Y, Dave S, Ahmed A, Sundaram V, Wilkinson MJ, Patton H, Gupta H, Cervantes V, Hernandez C, Lopez SJ, Loomba R, Baumgartner A, Richards L, Arkkila PE, Nemes K, Isoniemi H, Yki-Järvinen H, Loomba R. Risk of advanced fibrosis in first-degree relatives of patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2022;132(21):e162513.
Luukkonen PK, Qadri S, Ahlholm N, Porthan K, Männistö V, Sammalkorpi H, Penttilä AK, Hakkarainen A, Lehtimäki TE, Gaggini M, Gastaldelli A, Ala-Korpela M, Orho-Melander M, Arola J, Juuti A, Pihlajamäki J, Hodson L, Yki-Järvinen H. Distinct Contributions of Metabolic Dysfunction and Genetic Risk Factors in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. J Hepatol. 2022;76(3):526-535.
Yki-Järvinen H, Luukkonen PK, Hodson L, Moore JB. Dietary carbohydrates and fats in NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(11):770-786.
Luukkonen PK, Dufour S, Lyu K, Zhang XM, Hakkarainen A, Lehtimäki TE, Cline GW, Petersen KF, Shulman GI*, Yki-Järvinen H*. Effect of a ketogenic diet on hepatic steatosis and hepatic mitochondrial metabolism in nonalcoholic fatty liver disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7347-7354.
Luukkonen PK, Tukiainen T, Juuti A, Sammalkorpi H, Nidhina Haridas PA, Niemelä O, Arola J, Orho-Melander M, Hakkarainen A, Kovanen PT, Dwivedi O, Groop L, Hodson L, Gastaldelli A, Hyötyläinen T, Oresic M, Yki-Järvinen H. Hydroxysteroid 17-β dehydrogenase increases phospholipids and protects against fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. JCI Insight. 2020;5(5).
Luukkonen PK*, Nick A*, Hölttä-Vuori M, Thiele C, Isokuortti E, Lallukka-Brück S, Zhou Y, Hakkarainen A, Lundbom N, Peltonen M, Orho-Melander M, Orešič M, Hyötyläinen T, Hodson L, Ikonen E, Yki-Järvinen H. Human PNPLA3-I148M variant increases hepatic retention of polyunsaturated fatty acids. JCI Insight. 2019;4(16):e127902.
Luukkonen PK, Sädevirta S, Zhou Y, Kayser B, Ali A, Ahonen L, Lallukka S, Pelloux V,Gaggini M, Jian C, Hakkarainen A, Lundbom N, Gylling H, Salonen A, Orešič M, Hyötyläinen T, Orho-Melander M, Rissanen A, Gastaldelli A, Clément K, Hodson L, Yki-Järvinen H. Saturated Fat is More Metabolically Harmful for the Human Liver than Unsaturated Fat or Simple Sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732-1739.
Luukkonen PK*, Zhou Y*, Sädevirta S, Leivonen M, Arola J, Orešič M, Hyötyläinen T, Yki-Järvinen H. Hepatic ceramides dissociate steatosis and insulin resistance in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64:1167-75.
Rahoittajat
Suomen Akatemia
Emil Aaltosen Säätiö
EU Horizon 2020, Liver Investigation: Testing Marker Utility in Steatohepatitis (LITMUS)
Valtion tutkimusrahoitus – Finnish Government Research Funding
Suomen Lääketieteen Säätiö – Finnish Medical Foundation
Instrumentariumin Tiedesäätiö – Science Foundation
Novo Nordisk Foundation
Orionin Tutkimussäätiö – Orion Research Foundation
Sigrid Juséliuksen Säätiö
Helsingin yliopisto