Assosioitu ryhmä: Neuronaalinen signalointi
Tutkimusryhmämme tutkii hermostorappeumasairauksien ja aivojen hermosoluvaurioiden taustalla olevia perusmekanismeja. Keskitymme proteiinien ubikvitinaatioon sekä mitokondrio- ja solulimakalvoston (ER) stressireittien ja autofagian rooliin aivosairauksien patogeneesissä ja sairausmalleissa. Hyödynnämme tutkimuksessamme erilaisia proteomiikan ja geeninilmentymisen menetelmiä, soluviljely- ja eläinmalleja sekä geenimuunneltuja hiiriä. Vaikka suurin osa ryhmästämme työskentelee lääketieteellisen tiedekunnan Biomeditsiinin osastolla, ryhmä tekee aktiivisesti tutkimusta myös Minervassa.
Häiriöt proteiinien homeostaasissa liittyvät sairauksiin, kuten syöpään ja neurodegeneratiivisiin sairauksiin. Deubikvitinoiva ensyymi USP14 liittyy proteasomiin ja vaikuttaa proteostaasiin (Srinivasan ym., 2023). Usp-14 ilmentyy aivoissa, ja olemme havainneet sen vähentävän mutatoituneen Htt-proteiinin kertymiä (Hyrskyluoto ym., 2014). Usp14 voi myös vaikuttaa autofagiavuohon autofagiaan liittyvän LC3B-proteiinin kautta (Srinivasan ym., 2020). Hyödyntämällä USP14-geenin poistoa olemme äskettäin löytäneet USP14:lle uusia solufysiologisia toimintoja, mukaan lukien vaikutuksia mitokondrioihin ja lysosomeihin, joita tutkimme parhaillaan.
Canopy Homolog 2 (CNPY2) on solulimakalvostossa sijaitseva proteiini, joka osallistuu solujen liikkumiseen, syöpään ja lipoproteiinien aineenvaihduntaan (Do ym., 2012). CNPY2:n yli-ilmentyminen suojaa hermosoluja, kun taas sen ilmentymisen väheneminen on niille haitallista. CNPY2 voikin tarjota hyötyä sairauksissa, joille on tyypillistä hermosolujen kato, kuten Huntingtonin taudissa (HD). Tutkimme parhaillaan transgeenistä N171-82Q-hiirimallia Huntingtonin taudin mallina käyttäen erilaisia proteiini- ja molekyylimenetelmiä sekä käyttäytymistestejä (Stepanova et.al. 2023).
LACTB on mitokondrion kalvovälitilan proteiini, joka voi polymeroitua kalvoon kiinnittyviksi kierteisiksi säikeiksi ja muistuttaa bakteerien penisilliiniä sitovia proteiineja sekä beeta-laktamaaseja. LACTB on yhdistetty syöpään kasvainten estäjänä (tumorisupressorina) sekä lipidiaineenvaihduntaan (Cascone ym., 2022), mutta LACTB:n tarkkoja fysiologisia toimintoja ja mahdollisia substraatteja ei tunneta. Tässä tutkimuksessa selvitämme näitä kysymyksiä pidemmälle, mukaan lukien LACTB-poistogeenisten (knock-out) hiirten analyysit.
Valikoidut julkaisut
Cascone, A., Lalowski, M., Lindholm, D., & Eriksson, O. (2022). Unveiling the Function of the Mitochondrial Filament-Forming Protein LACTB in Lipid Metabolism and Cancer. Cells, 11 (10), 1703.
Do, H. T., Tselykh, T. V., Mäkelä, J., Ho, T. H., Olkkonen, V. M., Bornhauser, B. C., Korhonen, L., Zelcer, N. & Lindholm, D. (2012) Fibroblast Growth Factor-21 (FGF21) Regulates Low-density Lipoprotein Receptor (LDLR) Levels in Cells via the E3-ubiquitin Ligase Mylip/Idol and the Canopy2 (Cnpy2)/Mylip-interacting Saposin-like Protein (Msap). J Biol Chem. 287, 12602-12611
Hyrskyluoto A, Bruelle C, Lundh SH, Do HT, Kivinen J, Rappou E, Reijonen S, Waltimo T, Petersén Å, Lindholm D, Korhonen L. (2014) Ubiquitin specific protease-14 reduces cellular aggregates and protects against mutant huntingtin-induced cell degeneration: involvement of the proteasome and ER stress-activated kinase IRE1a. Hum Mol Genetics 23, 5928-5939.
Korhonen L, Paul ER, Karin Wåhlén K, Haring L, Vasar E, Vaheri A, Lindholm D. (2023) Multivariate analyses of immune markers reveal increases in plasma EN-RAGE in first-episode psychosis patients. Translational Psychiatry, 13(1):326.doi 10.1038/s41398-023-02627-8
Lindholm D, Korhonen L, Eriksson O, and Kõks S (2017) Recent Insights into the Role of Unfolded Protein Response in ER stress in Health and Disease. Frontiers in Cell and Dev. Biol., 5:48.
Pham DD, Bruelle C, Thi Do H, Pajanoja C, Jin C, Srinivasan V, Olkkonen VM, Eriksson O, Jauhiainen M, Lalowski M, Lindholm D. (2019) Caspase-2 and p75 neurotrophin receptor (p75NTR) are involved in the regulation of SREBP and lipid genes in hepatocyte cells. Cell Death Dis. 11;10(7):537.
Srinivasan V, Bruelle C, Scifo E, Pham DD, Soliymani R, Lalowski M, Lindholm D. (2020) Dynamic interaction of USP14 with the chaperone HSC70 mediates crosstalk between the proteasome, ER signaling and autophagy. iScience 23(1):100790.
Srinivasan V, Asghar MY, Zafar S, Törnquist K, Lindholm D. (2023) Proliferation and migration of ML1 follicular thyroid cancer cells are inhibited by IU1 targeting USP14: role of proteasome and autophagy flux. Front Cell Dev Biol. 11: 30 aug2023.
Stepanova P, Kumar D, Cavonius K, Korpikoski J, Sirjala J, Lindholm D, Voutilainen MH (2023) Beneficial behavioral effects of cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF) infusion in the N171-82Q transgenic model of Huntington’s disease. Scientific Report 13:2953.
Rahoittajat
Suomen Tiedeseura
Magnus Ehrnroothin Säätiö
Medical Society of Finland (Finska Läkaresällskapet)
Medicinska Understödsföreningen Liv och Hälsa r.f.
