Aineenvaihdunta
Ryhmämme pääkiinnostuksen kohteena on ymmärtää erilaisia mekanismeja, jotka säätelevät aineenvaihduntaa ja insuliiniherkkyyttä niin koko elimistön tasolla kuin erityisesti luustolihaksessa. Olemme kiinnostuneita molekyyli- ja genetiikkamekanismeista, jotka vaikuttavat tyypin 2 diabeteksen (T2D) ja siihen liittyvien ominaisuuksien kehittymiseen.
Tutkimuksemme keskittyy aineenvaihdunnan säätelyyn ja erityisesti molekyylimekanismeihin, jotka säätelevät insuliinin vaikutusta ihmisen luustolihaksessa. Tärkeimpänä tutkimusmallinamme käytämme primaarisia lihassoluviljelyitä, jotka on luotu kliinisesti tarkasti karakterisoitujen vapaaehtoisten lihasbiopsioista. Analysoimme mekanismeja, jotka altistavat insuliiniresistenssille ja johtavat siihen, sekä etsimme uusia keinoja parantaa insuliinin vaikutusta. Käytössämme on monipuolisesti in vitro -menetelmiä solujen aineenvaihdunnan tutkimiseen.
Finland-United States Investigation of NIDDM Genetics (FUSION) on kansainvälinen, usean organisaation yhteistyöprojekti, jonka pääfokuksena on tunnistaa geneettisiä riskitekijöitä, jotka altistavat tyypin 2 diabetekselle ja siihen liittyville välivaiheen ominaisuuksille. Teemme tiivistä yhteistyötä FUSION-tutkimuksen kanssa, ja ryhmämme johtaja, professori Heikki Koistinen, on yksi FUSION-tutkimuksen vastuullisista tutkijoista (PI).
Esimerkkinä siitä, miten tutkimuskysymykset ja yhteistyöhankkeet kohtaavat hedelmällisellä tavalla, olemme tunnistaneet p.P50T/AKT2-missense-variantin osana käynnissä olevia FUSION- ja METSIM-tutkimusten (Metabolic Syndrome in Men) geneettisiä analyyseja. Tämä variantti on suomalaisille ominainen ja erittäin harvinainen muilla kuin suomalaisilla eurooppalaisilla, ja se altistaa insuliiniresistenssille ja tyypin 2 diabetekselle. Olemme koonneet kansainvälisesti ainutlaatuisen ja suurimman primaaristen lihassoluviljelyiden kokoelman suomalaisen p.P50T/AKT2-variantin kantajilta ja osoittaneet laaja-alaisen insuliinisignaloinnin heikentymisen variantinkantajien lihassoluissa (Mäkinen et.al. 2023). Koska lihaksen ja luun välisillä vuorovaikutuksilla voi olla suuri vaikutus luuston terveyteen ja lihasten toimintaan, keräämme lihasbiopsioita myös monogeenistä osteoporoosia sairastavilta henkilöiltä yksityiskohtaisia in vitro -tutkimuksia varten.
Valikoidut julkaisut
Mäkinen S, Sree S, Ala-Nisula T, Kultalahti H, Koivunen P, Koistinen HA: Activation of the hypoxia-inducible factor pathway by roxadustat improves glucose metabolism in human primary myotubes from men. Diabetologia. 2024; 67:1943-1954. doi: 10.1007/s00125-024-06185-6. PMID: 38814443 Mäkinen S, Datta N, Rangarajan S, Nguyen YH, Olkkonen VM, Latva-Rasku A, Nuutila P, Laakso M, Koistinen HA: Finnish-specific AKT2 gene variant leads to impaired insulin signalling in myotubes. Journal of Molecular Endocrinology. 2023 Jan 4;70(2):e210285. doi: 10.1530/JME-21-0285. Print 2023 Feb 1. PMID: 36409629
Öhman T, Teppo J, Datta N, Mäkinen S, Varjosalo M, Koistinen HA: Skeletal muscle proteomes reveal downregulation of mitochondrial proteins in transition from prediabetes into type 2 diabetes. iScience 2021 Jun 10;24(7):102712. doi: 10.1016/j.isci.2021.102712. eCollection 2021 Jul 23. PMID: 34235411
Mäkinen S, Datta N, Nguyen YH, Kyrylenko P, Laakso M, Koistinen HA: Simvastatin profoundly impairs energy metabolism in primary human muscle cells. Endocrine Connections, 9(11):1103-1113, 2020, doi: 10.1530/EC-20-0444. PMID: 33295884
Latva-Rasku A, Honka MJ, Stančáková A, Koistinen HA, Kuusisto J, Guan L, Manning AK, Stringham H, Gloyn AL, Lindgren CM, the T2D-GENES Consortium, Collins FS, Mohlke KL, Scott LJ, Karjalainen T, Nummenmaa L, Boehnke M, Nuutila P, Laakso M: A Partial Loss-of-Function Variant in AKT2 is Associated with Reduced Insulin-Mediated Glucose Uptake in Multiple Insulin Sensitive Tissues: a Genotype-Based Callback Positron Emission Tomography Study. Diabetes 2018 Feb;67(2):334-342. doi: 10.2337/db17-1142. Epub 2017 Nov 15.PMID:29141982
Scott LJ*, Erdos MR*, Huyghe JR*, Welch RP*, Beck AT, Wolford BN, Chines PS, Didion JP, Narisu N, Stringham HM, Taylor DL, Jackson AU, Vadlamudi S, Bonnycastle LL, Kinnunen L, Saramies J, Sundvall J, D’Oliveira Albanus R, Kiseleva A, Hensley J, Crawford GE, Jiang H, Wen X, Watanabe RM, Lakka TA, Mohlke KL, Laakso M, Tuomilehto J, Koistinen HA, Boehnke M*, Collins FS*, Parker SCJ*: The genetic regulatory signature of type 2 diabetes in human skeletal muscle. Nature Communications. Jun 29;7:11764, 2016. doi: 10.1038/ncomms11764. PMID: 27353450
Fuchsberger C, Flannick J, Teslovich TM, Mahajan A, Agarwala V, Gaulton KJ, Ma C, Fontanillas P, Moutsianas L, McCarthy DJ, Rivas MA, Perry JR, Sim X, Blackwell TW, Robertson NR, Rayner NW, Cingolani P, Locke AE, Tajes JF, Highland HM, Dupuis J, Chines PS, Lindgren CM, Hartl C, Jackson AU, Chen H, Huyghe JR, van de Bunt M, Pearson RD, Kumar A, Müller-Nurasyid M, Grarup N, Stringham HM, Gamazon ER, Lee J, Chen Y, Scott RA, Below JE, Chen P, Huang J, Go MJ, Stitzel ML, Pasko D, Parker SC, Varga TV, Green T, Beer NL, Day-Williams AG, Ferreira T, Fingerlin T, Horikoshi M, Hu C, Huh I, Ikram MK, Kim BJ, Kim Y, Kim YJ, Kwon MS, Lee J, Lee S, Lin KH, Maxwell TJ, Nagai Y, Wang X, Welch RP, Yoon J, Zhang W, Barzilai N, Voight BF, Han BG, Jenkinson CP, Kuulasmaa T, Kuusisto J, Manning A, Ng MC, Palmer ND, Balkau B, Stančáková A, Abboud HE, Boeing H, Giedraitis V, Prabhakaran D, Gottesman O, Scott J, Carey J, Kwan P, Grant G, Smith JD, Neale BM, Purcell S, Butterworth AS, Howson JM, Lee HM, Lu Y, Kwak SH, Zhao W, Danesh J, Lam VK, Park KS, Saleheen D, So WY, Tam CH, Afzal U, Aguilar D, Arya R, Aung T, Chan E, Navarro C, Cheng CY, Palli D, Correa A, Curran JE, Rybin D, Farook VS, Fowler SP, Freedman BI, Griswold M, Hale DE, Hicks PJ, Khor CC, Kumar S, Lehne B, Thuillier D, Lim WY, Liu J, van der Schouw YT, Loh M, Musani SK, Puppala S, Scott WR, Yengo L, Tan ST, Taylor HA Jr, Thameem F, Wilson G, Wong TY, Njølstad PR, Levy JC, Mangino M, Bonnycastle LL, Schwarzmayr T, Fadista J, Surdulescu GL, Herder C, Groves CJ, Wieland T, Bork-Jensen J, Brandslund I, Christensen C, Koistinen HA, Doney AS, Kinnunen L, Esko T, Farmer AJ, Hakaste L, Hodgkiss D, Kravic J, Lyssenko V, Hollensted M, Jørgensen ME, Jørgensen T, Ladenvall C, Justesen JM, Käräjämäki A, Kriebel J, Rathmann W, Lannfelt L, Lauritzen T, Narisu N, Linneberg A, Melander O, Milani L, Neville M, Orho-Melander M, Qi L, Qi Q, Roden M, Rolandsson O, Swift A, Rosengren AH, Stirrups K, Wood AR, Mihailov E, Blancher C, Carneiro MO, Maguire J, Poplin R, Shakir K, Fennell T, DePristo M, Hrabé de Angelis M, Deloukas P, Gjesing AP, Jun G, Nilsson P, Murphy J, Onofrio R, Thorand B, Hansen T, Meisinger C, Hu FB, Isomaa B, Karpe F, Liang L, Peters A, Huth C, O’Rahilly SP, Palmer CN, Pedersen O, Rauramaa R, Tuomilehto J, Salomaa V, Watanabe RM, Syvänen AC, Bergman RN, Bharadwaj D, Bottinger EP, Cho YS, Chandak GR, Chan JC, Chia KS, Daly MJ, Ebrahim SB, Langenberg C, Elliott P, Jablonski KA, Lehman DM, Jia W, Ma RC, Pollin TI, Sandhu M, Tandon N, Froguel P, Barroso I, Teo YY, Zeggini E, Loos RJ, Small KS, Ried JS, DeFronzo RA, Grallert H, Glaser B, Metspalu A, Wareham NJ, Walker M, Banks E, Gieger C, Ingelsson E, Im HK, Illig T, Franks PW, Buck G, Trakalo J, Buck D, Prokopenko I, Mägi R, Lind L, Farjoun Y, Owen KR, Gloyn AL, Strauch K, Tuomi T, Kooner JS, Lee JY, Park T, Donnelly P, Morris AD, Hattersley AT, Bowden DW, Collins FS, Atzmon G, Chambers JC, Spector TD, Laakso M, Strom TM, Bell GI, Blangero J, Duggirala R, Tai ES, McVean G, Hanis CL, Wilson JG, Seielstad M, Frayling TM, Meigs JB, Cox NJ, Sladek R, Lander ES, Gabriel S, Burtt NP, Mohlke KL, Meitinger T, Groop L, Abecasis G, Florez JC, Scott LJ, Morris AP, Kang HM, Boehnke M, Altshuler D, McCarthy MI: The genetic architecture of type 2 diabetes. Nature, Jul 11, 536(7614):41-47, 2016. doi: 10.1038/nature18642. PMID: 27398621
Skrobuk P, von Kraemer S, Semenova MM, Zitting A, Koistinen HA: Acute exposure to resveratrol inhibits AMPK activity in human skeletal muscle cells. Diabetologia 55:3051-60, 2012. DOI 10.1007/s00125-012-2691-1.
Bouzakri K, Zachrisson A, Al-Khalili L, Zhang BB, Koistinen HA, Krook A, Zierath JR : siRNA based gene silencing reveals specialized roles of IRS1/Akt2 and IRS-2/Akt1 in glucose and lipid metabolism in human skeletal muscle. Cell Metabolism 4 :89-96, 2006
Koistinen HA, Galuska D, Chibalin AV, Yang J, Zierath JR, Holman GD, Wallberg-Henriksson H: AICAR (5 amino-imidazole carboxamide riboside) increases glucose transport and cell-surface GLUT4 content in skeletal muscle from Type 2 diabetic subjects. Diabetes 52:1066-1072, 2003
Rahoittajat
HUS-VATR
Jalmari and Rauha Ahokaan Säätiö
Finska Läkaresällskapet
Medicinska understödsföreningen Liv och Hälsa r.f
